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原始风禾医界风湿病与肾病通道
“抗疟疾药”是如何开始风湿病“跨境”之旅的？
自新型冠状病毒大爆发以来，具有悠久历史的古典药物羟氯喹进入了人们的视野，各方面的争论和游戏非常喧闹。 但是，很多人仍然不知道羟氯喹在“医师不足药”的风湿病免疫性疾病行业中的典型地位是难以动摇的。
目前，羟氯喹在中国承认的适应症包括类风湿关节炎( ra )、青少年慢性关节炎、盘状和系统性红斑狼疮、阳光引起的皮肤病。 各适应证的批准，经历了丰富的研究数据和长时间的实践经验，为羟氯喹的广泛应用提供了充分的依据。
01
前世: 65年前的抗疟疾药
1820年，法国药物学家成功地从奎宁树皮中凝结出了历史上最早的抗疟疾药奎宁。
1934年，德国科学家化学合成了天然奎宁和结构相近的药，命名为氯喹，用于疟疾治疗，但比奎宁安全。
氯喹不能直接杀死疟疾原虫(疟疾病原体)，但可以阻止繁殖，消灭疟疾。 但是，氯喹只对红细胞内的疟疾原虫有效，除了红细胞外什么也做不了，所以不能阻止疟疾的复发和传递，也没有预防作用。 另外，氯喹主要由肝脏代谢，排泄慢，作用持续。 但副作用较大，为食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等胃肠反应，最严重的是对角膜和视网膜造成损害。
1944年，科学家基于氯喹开发了新的抗疟疾药羟氯喹。 氯喹是氯喹的羟基衍生物，是4 -氨基喹啉类抗疟疾药。 氯喹与氯喹的化学结构极为类似，不同之处在于氯喹中的乙基在羟氯喹中被羟乙基取代。 与氯喹相比，羟氯喹具有眼部视网膜病变风险低、副作用少的特点[1]。
图1 :氯喹/羟基氯喹的化学结构[2]
1955年，羟氯喹开始用于治疗系统性红斑狼疮。 随后，随着其药理作用机制的研究的深入，人们对其临床适应证有了新的认知。
02
华丽转向:“跨境”风湿病免疫行业
羟氯喹为什么能应用于风湿病免疫性疾病？ 根据“nature review”的报告，羟氯喹进入体内后，沿着ph梯度进入溶酶体，形成蓄积，随着量的丰富，溶酶体的ph状态发生变化，酶的活性发生变化。 溶酶体活性受到抑制，进一步阻止自身抗原通过ii型mhc的传播。
除此之外，羟氯喹可以蓄积在体内与双链dna结合，同样可以改变体内的ph，通过阻止tlr7和tlr9的激活来抑制TOL样受体的信号转导。 羟氯喹可以通过抑制环状cgas和细胞质dna的结合来抑制活性，从而减少促进炎症的细胞因子的产生[3]。
图2 :羟基氯喹&； 自身免疫作用机制[3]
除上述作用机制外，羟氯喹还抑制了b细胞中抗原激活过程下一阶段向t细胞的传播，防止了t细胞的激活和cd154等共刺激分子的分化和表达，防止了t细胞和b细胞的炎性细胞因子( il-1、il-6、tnf等)
图3 :羟基氯喹&； 自身免疫细胞效应[3]
随着研究的进展，羟氯喹目前活跃在风湿病免疫行业，已是系统性红斑狼疮的基础药物，是ra的一线药物。
03
古典地位，一路“乘风破浪”
全身性红斑狼疮
《中国系统性红斑狼疮诊疗指南》(以下简称《指南》)建议对无禁忌的系统性红斑狼疮患者长期采用羟氯喹作为基础治疗[4]。 系统性红斑狼疮患者长时间服用羟氯喹，可以降低疾病活动度，降低器官损伤和血栓风险，改善血脂状况，提高生存率。
孕妇
系统性红斑狼疮是系统性自身免疫性疾病，多见于女性，男女患病率为1:10~12[5-7]。 育龄期妇女是系统性红斑狼疮的第一发病者。 因此，妊娠期系统性红斑狼疮的诊治是临床常见的一大亮点和难点。
大量的研究数据表明，羟氯喹可以降低系统性红斑狼疮孕妇的早产率，减少狼疮复发，减轻病情，降低胎儿发生不良结果的风险，持续的羟氯喹治疗可以降低妊娠期和产后系统性红斑狼疮的复发 《指南》指出，如果没有禁忌，建议在怀孕期间继续采用。 对于妊娠期疾病活动的患者，可以考虑激素、羟氯喹和妊娠期间可使用的免疫抑制剂联合控制病情[3]。
孩子
儿童全身性红斑狼疮对成人病情比较严重、多、杂，具有高度的异质性，羟氯喹的优良安全性为儿童患者的应用提供了充分的依据。
研究证实，羟氯喹比较有效地缓解患儿的皮肤、关节和全身症状，降低疾病活动度，降低器官损害风险，预防疾病复发，而且很少发生严重副作用[11-16]。 儿童中羟氯喹的剂量为前世≤6 mg/(kg·d )，应该对这些儿童定期进行眼科判定。 视网膜病变是羟氯喹的重要但不常见的副作用，但全面眼科检查显示患者的总体视野状况与健康儿童无明显差异[17]。 因此，中华医学会推荐羟氯喹给所有系统性红斑狼疮儿童患者，特别是有狼疮活动，但症状轻微，仅显示过敏、皮疹、关节炎或轻度浆膜炎，无明显内脏障碍者轻度活动性红斑狼疮患儿。
值得注意的是，目前原研羟氯喹是国内唯一无禁忌症的6岁以上系统性红斑狼疮儿童患者采用的羟氯喹药物。
ra
在ra行业，羟氯喹也是国内外指南共同认可的一线药。 《中国类风湿关节炎诊疗指南》通常建议联合使用羟氯喹和其他抗风湿病[24]。 横断面研究表明，在ra治疗中，我国采用羟氯喹以联合用药为主，比例达到95%[25]。
心血管是ra患者死亡的主要原因。 年发表在《ann rheum dis》上的系统评价和meta分析，对羟氯喹对ra患者的代谢和心血管治疗的益处进行了判断。 羟基氯喹有可能改善ra患者的代谢水平，减少心血管事件的发生[23]。
04
将来，探索越来越可能
近年来，羟氯喹的相关临床研究仍在不断展开，不仅进一步巩固了风湿病免疫疾病的经典基础药物地位，还在其他更广泛的疾病行业发挥了新的生命力。 文献报告指出，羟氯喹在药物机制中具有抗炎、抗血栓、心血管、抗菌和抗肿瘤的保护作用，对系统性血管炎、恶性肿瘤、心血管病、炎症相关肺纤维化、缺血性急性肾损伤等疾病有潜在价值，但在临床上应用
随着对药物作用机制的更深入了解，羟氯喹有望探索更广泛的应用前景，造福更广泛的患者群。
李芬教授
硫酸羟氯喹是风湿病免疫行业最重要的药物之一。 是系统性红斑狼疮的基础药物，更少见，具有孕期良好的效果和高安全性，已成为育龄女性狼疮患者的首选药物之一。 其次，也是类风湿关节炎的第一线药物，由于极轻微的胃肠道不适和肝肾安全性，容易成为早期、轻度活动度类风湿关节炎患者的选择药物，宝贵的是长时间采用羟氯喹在糖尿病、血脂代谢等方面的追加利益。
专家介绍
李芬教授
主任医师，硕士研究生导师
中南大学湘雅二医院风湿病免疫科主任、中南大学临床免疫研究中心副主任
中华医学会第十一届风湿病病学专业委员会全国委员
第五届湖南省风湿病免疫病专业委员会副主任委员
首届湖南省健康管理学会肺血管病专业委员会副主任委员
第二届海峡两岸医药卫生交流协会风湿病免疫学专业委员会常务委员
第一届中华医学生物免疫学会风湿病分会常务委员会
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本文的第一部分:医学界风湿病和肾病通道
本论文的作者:风禾
本文审查:陈新鹏副主任医师
责任:风禾茜
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原标题:“术业有专业。 这才是“羟基氯喹”真正的使用武之地！ 』
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