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摘要:中国科学家研制出新一代肿瘤免疫治疗药物——注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒。这种新的抗肿瘤药物已通过国家食品药品监督管理局的临床试验审批，目前正在进行一期临床试验。
溶瘤病毒能定向“裂解”肿瘤细胞，已成为肿瘤免疫治疗的重要成员。最近，我的科学家已经成功地构建了一种增强的溶瘤病毒，并且相关的疗法已经被批准用于临床试验。
癌症是严重影响人类健康和威胁人类生命的主要疾病之一。传统癌症治疗中采用的化疗和放疗的痛点是“杀100个敌人，伤3000个自己”，给癌症患者带来明显的毒副作用。目前，以PD-1/PD-L1抗体为代表的靶向治疗和免疫治疗具有一定疗效，但远远不能满足临床需要。
溶瘤病毒能定向“裂解”肿瘤细胞，已成为肿瘤免疫治疗的重要成员，但其疗效易受肿瘤免疫抑制微环境的限制。因此，中国科学家开发了新一代肿瘤免疫治疗药物——注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒。这种新的抗肿瘤药物已通过国家食品药品监督管理局的临床试验审批，目前正在进行一期临床试验。
领导该项目的夏宁韶的研究小组最近在国际期刊《癌症免疫学研究》上发表了一篇论文，称他们已经构建了一种增强版的溶瘤病毒，这种病毒可以通过直接“溶解”肿瘤细胞并激活人体免疫系统来“杀死”肿瘤细胞，从而提高癌症的治疗效果。
“混乱的”免疫系统不再工作
目前，癌症是世界上死亡率较高的主要疾病之一，发病率和死亡率仍呈上升趋势。据统计，2018年全球新增恶性肿瘤病例1808万例，死亡956万例，中国分别占23.7%和30%。
癌细胞来自“变黑”的正常细胞，这些细胞可以无限增殖并破坏正常组织。人类免疫系统就像一个复杂的“警察部队”，一天24小时保护人类健康，并像雷达一样监控癌细胞的存在。因此，利用人体免疫系统来对抗癌症已经成为最有潜力的疗法之一。
然而，这支“警察部队”仍然无法完全自主地“根除”癌细胞:当免疫系统检测到癌细胞的存在时，它会提取出“犯罪嫌疑人”癌细胞的特征，即肿瘤相关抗原，并派出“王派军”对T细胞进行围剿。一旦T细胞开始工作，癌细胞就会暴露出“假好人卡”——PD-L1蛋白，并成功地通过“令人困惑的解决方案”逃脱。
事实证明，狡猾的癌细胞早就发现了T细胞的“软肋”。在T细胞表面有一种叫做PD-1的蛋白质。当它在癌细胞表面遇到帕金森-L1蛋白时，T细胞不仅会认为癌细胞是“好人”，还会进入“待机”状态，不能正常识别和清除癌细胞。
由于免疫系统的“独立杀毒软件”不起作用，科学家们将注意力转向了“外援”。在此背景下，溶瘤病毒疗法以其广谱、高效、副作用小的优势，逐渐进入人们的视野，成为肿瘤治疗研究领域的新热点。
揭开癌细胞自我伪装的“面具”
溶瘤病毒是一种天然或基因工程的具有溶瘤活性的病毒。溶瘤病毒疗法是一种免疫治疗方法，利用溶瘤病毒特异性杀死肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原，激活机体产生抗肿瘤免疫反应。
一种“好的”溶瘤病毒可以高效率地“溶解”癌细胞，几乎不会伤害正常细胞。不仅如此，溶瘤病毒还可以诱导肿瘤细胞释放更多的细胞因子，并“召唤”更多的T细胞参与抗肿瘤斗争，以提高肿瘤治疗的疗效。
20世纪90年代，分子病毒学和基因工程技术的快速发展使得病毒基因的转化成为可能。迄今为止，已有三种溶瘤病毒产品获准在全球范围内用于肿瘤治疗。包括疱疹病毒、肠道病毒和痘苗病毒在内的10多种病毒已被开发成溶瘤病毒药物并进入临床试验。国内外许多制药公司竞相开展溶瘤病毒肿瘤免疫治疗研究，积极探索溶瘤病毒肿瘤免疫治疗的应用潜力。
尽管溶瘤病毒疗法在临床治疗和实验研究中显示出一定的肿瘤治疗效果，但其疗效在很大程度上受到肿瘤免疫抑制微环境的限制研究人员说。结果表明，溶瘤病毒在感染和杀死肿瘤细胞的过程中，可以触发免疫系统的抗病毒反应，导致肿瘤微环境中干扰素水平的升高。然而，这种变化将导致癌细胞变得“警觉”，并在其表面产生更多的帕金森病-L1蛋白，其可以特异性地结合到T细胞表面的帕金森病-1蛋白，从而抑制T细胞的活化和增殖。进入“待机”状态的t细胞不能发挥正常的识别和清除癌细胞的功能，因此溶瘤病毒的疗效自然大大降低。
“如果PD-1和PD-L1不能分离，T细胞将很难完全‘清除’癌细胞。”研究人员告诉记者。找到问题的关键后，他们创造性地改造了溶瘤病毒，整合了PD-1抗体基因。这样，当增强的溶瘤病毒在癌细胞中复制时，也会同时产生PD-1抗体。
所谓的PD-1抗体是一种能特异性结合PD-1蛋白的蛋白。研究人员表示，PD-1抗体与T细胞上的PD-1结合，阻止癌细胞PD-L1与T细胞上的PD-1结合，从而揭开癌细胞伪装的“面具”，T细胞不会“袖手旁观”，可以与增强的溶瘤病毒一起进行癌细胞的识别和清除。
“看似聪明”的癌细胞可能直到死亡才明白:它们提供了一个复制溶瘤病毒以攻击更多癌细胞的地方；他还生产了PD-1抗体，这使得伪装的“好人卡”无效。最后，他被困住了，并“自杀”了！
与免疫系统携手“包围和抑制”癌细胞
增强型溶瘤病毒真的像理论预测的那样安全有效吗？作为回应，研究团队开展了大量基于细胞模型和动物模型的研究实验，并获得了更全面的了解。
研究小组在小鼠实验中发现，增强型溶瘤病毒比普通溶瘤病毒具有更好的肿瘤治疗效果。它兼有PD-1抗体疗法和溶瘤病毒疗法的优点，单独使用可以弥补两种疗法的不足。两者兼得真是“1+1>2”。
原来，在“杀死”死亡癌细胞的过程中，增强的溶瘤病毒也会导致“报警因子”的释放，从而吸引更多的T细胞参与战斗。然而，PD-1抗体可以连续产生并聚集在癌细胞周围，以防止T细胞被混淆，从而保持T细胞的“战斗力”。
不仅如此，增强的溶瘤病毒还具有“拔一根头发，移动全身”和“避免复发”的优点。原因是，一旦免疫系统被激活，不仅T细胞“冲向战场”，而且免疫系统中的B细胞产生的抗肿瘤抗体也能参与战斗，从而使未递送区域的肿瘤被免疫系统一起移除。此外，在围剿结束后，免疫细胞并没有消失。研究小组在模拟晚期肝癌的双侧荷瘤小鼠模型中发现，治愈的小鼠具有长期抗肿瘤免疫记忆，并能抵抗相同癌细胞的再次攻击。
“这是因为一部分T细胞和B细胞将成为‘记忆良好’的记忆细胞，并且会记住癌细胞的特征并被列入黑名单。当同样的癌细胞再次出现时，它们可以在第一时间被识别出来，并被直接包围和抑制，从而避免复发。”研究人员解释道。
研究人员告诉记者，该药物可用于各种恶性肿瘤的瘤内注射、静脉滴注或胸腔/腹腔局部给药，如头颈癌、肺癌、结肠直肠癌、黑色素瘤、宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等。目前，该药物仍处于临床试验阶段，需要更多的临床验证。
目前，在国内市场的创新肿瘤药物中，进口药物占据主导地位，对我国肿瘤药物的安全性构成巨大的潜在威胁。这一次，新开发的抗癌药物“注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒”成功进入临床，无疑为我国肿瘤创新药物的研发注入了新的力量，给更多的癌症患者带来了更多的希望。(记者谢凯飞)
责任:叶壮
